I ricercatori di Alzheimer hanno lanciato una rete più ampia per trovare una cura
Nonostante i 35 milioni di persone in tutto il mondo che soffrono di morbo di Alzheimer oggi, non c’è stato un nuovo farmaco approvato dal 2004. Con il passaggio demografico verso un cambiamento demografico verso un cambiamento demografico verso uno spostamento demografico verso un sempre più anziano anziano popolazione, è stato previsto che il numero di persone affette da demenza triplicherà entro il 2050, con il costo per il sistema sanitario stimato in $ 1,1 trilioni.
La complessa neuropatologia alla base della malattia di Alzheimer (AD) Iniziando a essere compreso e abbiamo solo graffiato la superficie nello studio del ruolo che ogni biologia sottostante svolge nella propagazione della malattia.
Questa complessità può essere usata come un’arma contro le malattie combinando farmaci di diverse biologie con la speranza che un attacco terapeutico multipronte si aggiunga a una cura.
Per considerare i giocatori in tali combinazioni, esaminiamo ciò che sappiamo oggi.
Quando Alois Alzheimer ha descritto per la prima volta placche amiloidi e grovigli neurofibrillari come caratteristiche cardinali della malattia, ha causato una rivoluzione nella percezione; La demenza è passata dall’essere uno stigma sociale o un segno di carattere debole a una malattia fisica del cervello che un giorno potrebbe essere curata attraverso lo sviluppo di nuovi medicinali.
Ci sono voluti quasi 80 anni per gli scienziati per "smontare" placche amiloidi e grovigli neurofibrillari e scoprire composizioni principalmente di peptide beta-amiloide (βAP o Aβ) e la proteina tau associata ai microtubuli, rispettivamente.
in coincidenza con queste scoperte chiave, è emerso un curioso scisma: la comunità di ricerca ha iniziato a dividerne in campi che favorivano βAP o tau come principali agenti causali nell’AD.
Questo scisma divenne così pronunciato negli anni ’90 che fu stravagantemente soprannominato la "guerra βaptist/tauista".
Mentre la scienza prospera sulla ricerca di ipotesi concorrenti, la guerra βaptist/tauista ha avuto una conseguenza sfortunata: la ricerca che cercava una comprensione più integrata della fisiopatologia dell’AD è stata scoraggiata e gli approcci clinici al trattamento si sono concentrati strettamente.
Geni di grande effetto focalizzato l’attenzione su βAP
I sostenitori di βAP ipotizzavano che una generazione di βAP da una proteina più lunga chiamata proteina precursore amiloide (APP) Sviluppo di AD.
Questa visione è stata fortemente potenziata dalla scoperta che un numero considerevole di mutazioni genetiche in APP e in γ-secretasi-uno degli enzimi che liberano βAP dall’APP-ha portato invariabilmente a una forma ad esordio precoce di AD.
L’entusiasmo costruito per l’idea che rallentare la velocità con cui βAP fosse liberato dall’app o impedendo a βAP di formare aggregati che si ritiene fossero tossici nel cervello impedirebbe o ritarderebbe lo sviluppo di AD e probabilmente mitigare i sintomi in AD pazienti.
L ‘"ipotesi amiloide" è stata perseguita in clinica negli ultimi 2 decenni attraverso la progettazione di inibitori per gli enzimi di scissione dell’APP β-secretasi e γ-secretasi, che sono responsabili della generazione di βAP.
Un altro approccio terapeutico è stato quello di progettare anticorpi che si legano a βAP o aggregati di βAP per accelerare la loro rimozione dal cervello o diminuire la loro tossicità.
I risultati della sperimentazione clinica fino ad oggi per i trattamenti rivolti all’ipotesi amiloide sono nella migliore delle ipotesi deludenti.
Gli inibitori della γ-secretasi di prima generazione erano suscettibili di progettare, ma erano afflitti da problemi di sicurezza. Gli inibitori della β-secretasi penetrante centralmente sono stati molto più difficili da progettare e stanno entrando solo ora in studi clinici avanzati.
Anticorpi multipli contro βAP non sono riusciti a soddisfare i loro endpoint clinici primari. Se sono stati testati troppo tardi nella malattia o non hanno funzionato non è chiaro.
Quindi, sebbene sia prematuro scrivere un epitaffio per "ipotesi amiloide", la documentazione clinica fino ad oggi suggerisce che dobbiamo lanciare una rete più ampia nella battaglia contro l’AD.
I geni a effetto più piccolo rivelano la complessità dei geni
di Alzheimer che colpiscono la generazione di βAP dall’app sono rari, ma aumentano le possibilità di ottenere l’annuncio ad esordio precoce verso la quasi certezza.
Nel corso degli anni, sono emersi altri geni e famiglie geniche che hanno un impatto sul rischio di AD. Queste varianti geniche tendono ad avere una distribuzione https://prodottioriginale.com/cannabisvital-oil/ molto più ampia nella popolazione generale, ma il loro impatto sull’aumento del rischio di vita di sviluppare AD è inferiore rispetto ai cosiddetti geni familiari.
Di conseguenza, è stato spesso necessario studiare grandi popolazioni – al contrario delle singole famiglie – per identificare questi fattori di rischio genetico.
Il più antico e più noto di questi geni "più piccoli" è una variante specifica di apolipoproteina E, nota come apoE4. Il possesso di un singolo gene ApoE4 aumenta il rischio di vita di sviluppare AD da tre volte nei caucasici.
Mentre gli studi APOE dei ricercatori dell’AD si sono concentrati sul suo potenziale ruolo di proteina di trasporto βAP, questa enfasi probabilmente riflette la " Bias βAptist. "
APOE è stato studiato in modo più ampio per il suo ruolo causale nella malattia vascolare/metabolica. Visto da questa prospettiva, non è necessario guardare oltre il gene dell’app che ha scatenato il movimento βaptistico per trovare le connessioni vascolari di AD: le mutazioni all’interno di βAP portano a malattie vascolari del cervello e la funzione meglio stabilita per una variante di App è come una Regolatore della cascata di coagulazione del sangue.
Questi e altri risultati negli ultimi anni hanno portato l’AD a essere considerata una malattia vascolare/metabolica, anche spingendo l’AD a essere definita "diabete di tipo 3".
Il ruolo dei geni del sistema immunitario innato in AD
Studi di associazione a livello del genoma si avvicinano alla genetica dell’AD dall’estremità opposta dello spettro come studi unifamiliari. Questi studi esplorano l’intero genoma di un numero molto elevato di individui per cercare geni che contribuiscono al rischio di malattia.
Tali studi hanno identificato nuovi geni e famiglie geniche che sono alla base della patofisiologia dell’AD. Tra i più importanti di questi giocatori ci sono i geni del sistema immunitario innato.
Gli studi che esplorano i cambiamenti nell’attività trascrizionale in tutto il genoma implicano anche il sistema immunitario innato in AD.
Un esempio interessante della nota è TREM2, un gene immunitario innato che-simile ad APOE4-aumenta il rischio di vita di sviluppare AD da tre volte in alcune popolazioni. La genetica TREM2 estende la curiosa connessione vascolare di AD in un modo simile all’app: mentre alcune mutazioni aumentano il rischio di AD, altre mutazioni portano alla malattia di Nasu-Hakola-una demenza vascolare.
che gira a tau, lì non è ancora una mutazione genetica tau identificata che porta all’AD. Mentre questo fatto ha dato a Tau uno svantaggio deciso nella guerra βaptist/tauista, altre proprietà della patologia tau implicano chiaramente tau nella demenza.
In primo luogo, ci sono mutazioni genetiche in tau note per portare a demenza non add. Come abbiamo visto con gli esempi di TREM2 e app, tali mutazioni offrono indizi importanti sulla biologia dell’AD anche se non portano specificamente all’AD.
In secondo luogo, i cambiamenti patologici nel tau sono associati a un’ampia varietà di disturbi del sistema nervoso centrale (SNC), collettivamente chiamati tauopatie.
In terzo luogo, l’aspetto della patologia correlata a Tau in AD è molto meglio con l’inizio della demenza rispetto alla comparsa di placche amiloidi (che possono precedere l’AD clinico di decenni). Pertanto, l’assenza di un legame genetico diretto tra tau e AD è un argomento scadente per de-enfatizzare il ruolo potenziale di tau nella patogenesi dell’AD.
Un approccio integrato all’AD sta emergendo
La recente serie di guasti alla sperimentazione clinica in AD ci insegnerà poco se sono usati solo per resuscitare le vecchie rivalità βaptist/tauiste. Piuttosto, la scienza emergente ci ricorda che AD è una malattia complicata con più fasi di sviluppo.
È probabile che i ricercatori imparino molto di più sulla biologia dell’AD studiando i collegamenti comuni tra le patologie implicate nell’AD piuttosto che studiare quelle patologie in isolamento.
Quattro biologie mature per lo studio di questi collegamenti comuni in AD sono patologia βAP/amiloide, patologia del groviglio tau/neurofibrillare, disregolazione vascolare/metabolica e disregolazione immunitaria innata/neuroinfiammazione. Qui sono menzionati solo alcuni dei tanti punti di intersezione noti per queste biologie.
Mettere insieme tutti i pezzi di puzzle biologici richiederà tempo. Sfortunatamente, l’epidemia di AD che affronta l’invecchiamento della generazione di baby boom si sta avvicinando rapidamente senza tempo libero.
In assenza di una comprensione integrata di come si sviluppa l’AD e quali trattamenti possono funzionare meglio in diverse fasi della malattia, è importante, come in altre malattie complesse, per considerare strategie come la terapia di combinazione prima tradizionalmente perseguirli.
A parte i numerosi trattamenti focalizzati su βAP nello sviluppo clinico in fase successiva per AD, TRX-0237 è un composto focalizzato da TAU nello sviluppo.
Un gran numero di anticorpi monoclonali diretti da tau sono anche in sviluppo preclinico. Gli agenti con un focus sulla malattia vascolare/metabolica includono insulina intranasale, pioglitazone agonista PPARγ e nilvadipina del bloccante del canale di calcio.
I trattamenti mirati al sistema immunitario includono immunoglobulina endovenosa e l’antagonista della rabbia TTP-488.
Questi agenti e altri che sono rivisti in modo più completo altrove, insieme ad approcci sintomatici come l’antagonista 5HT6 IDALOPIRDINE – un composto sperimentale progettato per migliorare la funzione neurocognitiva – sono possibili contendenti per le combinazioni> Per fare una terapia combinata in AD una realtà, sarà – prendere in prestito una frase – "Prendi un villaggio" per farlo accadere.
Leader dell’industria, della Food and Drug Administration (FDA), del National Institutes of Health (NIH), del mondo accademico e dei gruppi di pazienti dovranno riunirsi per consentire finanziamenti, progettazione di sperimentazione e risolvere un host di problemi complessi associati alla fornitura di terapia di combinazione.
Ma c’è speranza. Tali partenariati pubblico-privato come la piattaforma globale di Alzheimer e altri hanno già iniziato a affrontare questa importante sfida.
- Alzheimer’s/demenza
- studi clinici/studi farmacologici
- Neurologia/Neuroscienze
- Seniori/Aging
- /ul